Robert Schreiber, Ph. D.

Las reglas del juego: El Dr. Robert Schreiber, el interferón gamma y nuestra búsqueda de la cura del cáncer

En la década de 1970, una serie de experimentos de laboratorio finalmente parecieron resolver un debate de larga data sobre si nuestro sistema inmunitario podía protegernos contra el cáncer.

El veredicto fue que no, que no podía.

Según el razonamiento, el sistema inmunitario no desempeñaba ninguna función en el tratamiento del cáncer y cualquier científico que pensara lo contrario estaba perdiendo su valioso tiempo y su energía.

Por fortuna, un joven científico recién egresado de la escuela de posgrado no se enteró.

En las cuatro décadas transcurridas desde entonces, Robert D. Schreiber, Ph. D., actual Profesor Ilustre de Patología e Inmunología Andrew M. y Jane M. Bursky de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, y director adjunto durante muchos años del Consejo Asesor Científico del CRI, no solo demostró la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer, sino que también redefinió de manera radical nuestra comprensión de la relación entre el cáncer y el sistema inmunitario.

Más importante aún, nos enseñó, como dijo uno de sus estimados colegas, «las reglas del juego». Así, Schreiber (Bob para la mayoría de sus conocidos) ayudó a allanar el camino de lo que podría ser nuestra mejor oportunidad para curar el cáncer.

• Parte 1: Interferón gamma (IFN-γ) y la vigilancia inmunológica
• Parte 2: Personalización de la inmunoterapia
• Parte 3: Un puente hacia el futuro

En gran medida, el cáncer sigue siendo tan mortal porque es una enfermedad compleja y la mayoría de los tratamientos no lo son. La cirugía, la quimioterapia y la radioterapia pueden ser eficaces contra algunos tipos de cáncer, especialmente si se los detecta a tiempo. Pero el cáncer es algo vivo y se adapta. Si bien al principio estos tratamientos dan resultado, el cáncer puede desarrollar formas de protegerse (lo que hace con frecuencia) y luego regresar con mucha determinación.

Al igual que el cáncer, el sistema inmunitario es algo vivo y también puede adaptarse. En los últimos tiempos, las estrategias basadas en la respuesta inmunitaria, que en conjunto se conocen como inmunoterapia, comenzaron a revolucionar el tratamiento de los pacientes con cáncer. Si bien los avances son alentadores, es necesario seguir investigando para determinar la mejor manera de aprovechar el potencial del sistema inmunitario para combatir el cáncer.

Eso es lo que hace tan atractiva la historia de Schreiber. Sus ideas delimitaron el ámbito de la inmunología del cáncer y marcaron el camino a seguir. Sus hallazgos revelaron la relación dinámica que existe entre el cáncer y el sistema inmunitario, que se basa en dos principios.

En primer lugar, el sistema inmunitario actúa como un sistema de vigilancia que reconoce y elimina naturalmente las células cancerosas. En segundo lugar, este proceso de eliminación también modela los tumores y puede dar lugar a tipos de cáncer que, con el tiempo, se vuelven más difíciles de tratar.

La solución a esa paradoja es el punto central de nuestra cruzada para vencer todas las formas de cáncer.

Robert D. Schreiber, Ph. D., y Samuel O. Ameh, estudiante de doctorado en su laboratorio de la Universidad de Washington (fotografía proporcionada por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington).

Parte 1: Interferón gamma (IFN-γ) y Vigilancia inmunológica

 

Si bien el enfoque científico de Schreiber cambió con los años, un tema de interés permaneció constante: una molécula llamada interferón gamma (IFN-γ).

«Esta fascinante molécula es una especie de hilo conductor que ha estado presente en toda mi investigación», dijo Schreiber.

Cuando a fines de la década de 1970, durante un año sabático, Schreiber descubrió el IFN-γ en el laboratorio de Harvard del Dr. Emil R. Unanue, quedó fascinado por su capacidad para desencadenar una actividad de destrucción de tumores en las células inmunitarias denominadas macrófagos. Tras dejar el laboratorio de Unanue y regresar a San Diego, donde era profesor adjunto en el Instituto Scripps, Schreiber comenzó a crear los recursos que le permitirían estudiar con mayor precisión este agente anticanceroso y su funcionamiento.

Emil R. Unanue, Ph. D. (I) y Schreiber (D) en un viaje a Japón en 1979 (Foto proporcionada por el Dr. Schreiber)

A mediados de la década de 1980, Unanue incorporó a Schreiber, a quien consideraba «un químico especialista en proteínas muy meticuloso», para trabajar con él en St. Louis, donde asumiría el cargo de director del Departamento de Patología e Inmunología.

Allí, Schreiber estableció otro auspicioso vínculo con la joven científica Kathleen C. F. Sheehan, Ph. D.

«Me incorporé al laboratorio de Bob como investigadora posdoctoral a mediados de la década de 1980 y nunca me fui», contó Sheehan, sonriente, durante el almuerzo. Claro que ha avanzado desde entonces: ahora dirige el Centro de Hibridomas y el Laboratorio de Vigilancia inmunológica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Con la ayuda de Sheehan y otros, Schreiber demostró que el IFN-γ era el agente que convertía a los macrófagos en células destructoras del cáncer. En la década siguiente, la molécula los conduciría por un camino vertiginoso, lleno de descubrimientos y profundos misterios, que Sheehan resumió así: «Bob fue el primero en producir anticuerpos contra el IFN-γ de manera que se pudiera rastrear e identificar lo que hacía y a qué se unía. Luego depuró e identificó el receptor y describió ese transmisor de señales. Y después empezamos a preguntarnos qué habría dentro de la célula y cómo el IFN-γ interactuaría con otras moléculas transmisoras de señales».

«Y eso nos condujo a Lloyd Old, lo que nos abrió toda una nueva dimensión», explicó Sheehan.

A fines de la década de 1980 Schreiber no estaba enfocado en el cáncer. «Éramos biólogos de citocinas, en el laboratorio nos dedicábamos a la biología celular, estudiábamos las funciones de los receptores. En aquella época dedicábamos mucho tiempo a las enfermedades infecciosas y nunca nos ocupamos del cáncer», recuerda.

Sin embargo, eso pronto cambiaría ya que los nuevos recursos de Schreiber, en particular los anticuerpos que podían fijarse con precisión a blancos, atrajeron la atención de un hombre muy preocupado por el cáncer. Al preguntarle cómo se le había ocurrido que el sistema inmunitario podía combatir el cáncer, su mirada se tornó nostálgica y su voz, reverente.

«Fue por una llamada telefónica de Lloyd Old».

Dr. Lloyd J. Old, científico fundador y director médico del Cancer Research Institute

Conocido como el «Padre de la inmunología tumoral moderna», el Dr. Lloyd J. Old, científico fundador y director médico del Cancer Research Institute, se comunicó con Schreiber a fines de la década de 1980 para acceder a algunos de los recursos de este para sus propios estudios. Además de los anticuerpos dirigidos al IFN-γ, Schreiber también había desarrollado anticuerpos contra otras vías biológicas, incluida una conocida como factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), que el propio Old había descubierto y demostrado que participaba en la eliminación de tumores.

Con los anticuerpos de Schreiber, Old buscaba determinar de qué manera las diferentes vías transmisoras de señales incidían en el rechazo de tumores en ratones. Razonaron que, si el bloqueo de una determinada vía impedía que los ratones rechazaran los tumores, la vía podría ser importante para la supervivencia del tumor.

Finalizados esos experimentos Old volvió a comunicarse y, según Schreiber, «en su modo de hablar dijo que el anti-FNT-α había surtido efecto, pero lo que más efecto había tenido era el anti-IFN-&gamma».

«Escuchar que el IFN-γ era importante en la inmunidad tumoral fue muy bueno», señaló Schreiber. «Por supuesto, en aquel entonces yo no sabía que la mayoría de la gente había dicho que la inmunidad tumoral no existía».

Para entender esto debemos remontarnos a esa serie de experimentos de la década de 1970, que parecían refutar la idea de que el sistema inmunitario podía protegernos contra el cáncer.

Laboratorio del Dr. Schreiber en 1996. (Foto proporcionada por el Dr. Schreiber)

Esos experimentos estuvieron a cargo del Dr. Osías Stutman, un profesional respetado en la materia que se convertiría en el presidente del Departamento de Inmunología del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), donde Old también trabajó.  Stutman también sigue siendo miembro emérito del MSKCC. El trabajo de Stutman parecía mostrar que los ratones sin sistemas inmunitarios adquiridos no tenían más probabilidades de desarrollar cáncer que los ratones normales, ya fuera de forma natural o después de habérseles inyectado un compuesto cancerígeno.

Para muchos, eso había puesto fin a la discusión.

El escepticismo crítico es un ingrediente clave de la buena ciencia, y la duda y la crítica han acompañado durante mucho tiempo el concepto de inmunidad contra el cáncer. Pero después del estudio de Stutman, ese escepticismo se había afianzado hasta convertirse en algo así como un dogma, incuestionable e inamovible. Sin saber que su nueva búsqueda lo enfrentaría a décadas de prejuicios arraigados, Schreiber avanzó entusiasmado con Old.

Schreiber recordó con una sonrisa lo brillante que era Lloyd en su manera de hacer las cosas, y que en un momento le preguntó: «¿Cómo crees que eso ocurre?», en alusión a su incipiente descubrimiento de la importante función del IFN-γ en la eliminación de tumores.

Fue en ese momento que Schreiber empezó a preguntarse si no sería interesante que el IFN-γ tuviera un efecto directo en la célula tumoral. Comenzaron a probar esa hipótesis y «tan pronto como hicimos ese experimento», señaló Schreiber, «quedó más claro que el agua».

En su primera publicación conjunta, Schreiber y Old informaron que la actividad del IFN-γ vinculada a tumores es «un determinante clave en el desarrollo de respuestas antitumorales eficaces», como más adelante expresaron los autores.

En concreto descubrieron que, cuando los ratones no podían responder al transmisor de señales del IFN-γ, desarrollaban tumores con mayor frecuencia y también más diversos. Además, descubrieron que el efecto del IFN-γ es hacer más «visibles» a los tumores para el sistema inmunitario. Así, los tumores que no tenían transmisor de señales de IFN-γ evitaban mejor la detección por parte del sistema inmunitario. Curiosamente, Schreiber y Old también encontraron indicios de que los tumores de pacientes humanos a veces se volvían insensibles al IFN-γ, lo que sugería que este sistema de vigilancia también desempeñaba una función en los cánceres humanos.

Por desgracia, estos hallazgos no despertaron el entusiasmo que Schreiber había imaginado.  Incluso algunas personas cercanas a él cuestionaron su enfoque.

Unanue, amigo y colega de Schreiber de larga data, era uno de los que dudaban.

«Si bien soy muy amigo de Bob, fui muy crítico con este campo de investigación; no vi la importancia que tendría». Pero, como explicó Unanue, «Bob no toma las críticas como algo personal. Al contrario, las recibe con mucha atención».

Dres. Schreiber (I) y Lloyd J. Old (D) en un simposio del CRI en 2007.

Por lo tanto, cuando sus siguientes experimentos proporcionaron más pruebas del potencial del sistema inmunitario para combatir el cáncer, Schreiber señaló que habían sido muy cuidadosos porque eran conscientes de los prejuicios sobre el concepto de vigilancia inmunológica del cáncer».

«Lo denominábamos mecanismo contra el cáncer de vigilancia dependiente del IFN-γ, y un editor científico nos dijo que no le importaba como lo denomináramos, que estábamos diciendo que observábamos vigilancia inmunológica. Y añadió: ‘¿No saben que la vigilancia inmunológica del cáncer no existe?’»

En ese momento, como narra el libro más vendido de Charles Graeber The Breakthrough, Schreiber y Old «se dieron cuenta de que la única manera de avanzar era aplastar la ignorancia con un tsunami de experimentos, ratones y muchos muchos más datos».

Para realizar esos experimentos y generar esos datos, el laboratorio de Schreiber necesitaba dinero. Los ingresos provenientes de las ventas de sus anticuerpos no eran suficientes, y el prejuicio en contra de la inmunología del cáncer dificultaba la obtención de subvenciones.

Schreiber narra que fue en ese momento que Lloyd dio un paso al frente y le presentó a Jill, refiriéndose a Jill O’Donnell-Tormey, Ph. D., directora ejecutiva del Cancer Research Institute (CRI). A partir de entonces, el CRI prestó uno de los primeros apoyos financieros para estos estudios.

El Dr. Lloyd J. Old con Jill O'Donnell-Tormey, Ph. D., directora ejecutiva del Cancer Research Institute en la década de 1990.

«Si no hubiese sido por el CRI nunca hubiéramos podido hacerlo, porque si hubiéramos solicitado una subvención explicando lo que intentábamos hacer nos habrían dicho que estábamos locos».

Además del apoyo financiero a partir de 1998, el CRI también «nos facilitó un foro para que pudiéramos conversar, recibir comentarios y redefinir nuestro razonamiento», destacó Schreiber, quien pronto pasaría a tener una importancia aún mayor en la comunidad del CRI. «Me incorporaron a sus reuniones de planificación, sus consejos asesores, sus comités de subvenciones y, a través de ellos, conocí a todas estas personas que también integran el CRI».

«El CRI no solo estuvo cuando lo necesitamos en los comienzos sino que, gracias a su apoyo general, me involucré cada vez más en la inmunología del cáncer”, señaló Schreiber. Ahora, mi laboratorio se dedica solo a esto. El CRI fue mi catalizador. El momento en que Lloyd me presentó al CRI definió el rumbo de mi investigación».

Pronto la gente empezó a darse cuenta de que su investigación era correcta, ya que cada vez más laboratorios confirmaban los resultados.

Aquel «tsunami de hacer más» había dado resultado.

Sin embargo, a medida que Schreiber y Old profundizaban en el tema, se dieron cuenta de que la vigilancia inmunológica era solo una parte.

El Dr. Schreiber con otros científicos en distintos eventos del CRI a lo largo de los años.

A principios de la década de 2000, invitaron a Schreiber a participar en una pequeña reunión en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. «Estaba sentado allí preparándome para dar mi charla, cuando entró un señor mayor y se sentó en la primera fila».

«¿Quién es?», le preguntó Schreiber a un colega que estaba a su lado.

«Es Osías Stutman», el hombre cuyo trabajo él estaba a punto de rebatir. 

«Así que me puse de pie para dar mi charla y la primera mano que se levantó fue la de Stutman», recuerda Schreiber. «Mientras me sostenía del atril, pensaba ‘ahora sí, va a arremeter con todo’. Stutman se puso de pie frente a todos y dijo: ‘Es notable lo que usted puede hacer ahora en el cambio de siglo y que nosotros no pudimos hacer en la década de 1970‘».

El reconocimiento de Stutman de las repercusiones de los nuevos datos de Schreiber significó mucho para él.

«Stutman es un gran científico. Como dije en mi charla, sus conclusiones no estaban equivocadas», señaló Schreiber. «De hecho, siguieron los datos a rajatabla y los datos eran buenos». Por desgracia, «se vio limitado no solo por los conocimientos de la época sino también por lo que tenía a disposición».

Entonces, ¿qué salió mal en los experimentos de Stutman?

Entre otros factores, ahora sabemos que los ratones de Stutman no eran tan deficientes desde el punto de vista inmunológico como se pensaba. En estos experimentos, los ratones «inmunodeficientes» de Stutman se creaban mediante la extracción del timo, una glándula donde se desarrollan y maduran los linfocitos T, que son una de las células, si no las células más poderosas del sistema inmunitario humano. Estos soldados de infantería son capaces de apuntar y destruir con precisión cualquiera de las células que se hayan infectado, dañado o enfermado.

Además de su precisa puntería, los linfocitos T proporcionan al sistema inmunitario la capacidad de adaptarse. Por lo tanto, si una amenaza, como un virus, se adapta y cambia su apariencia, el sistema inmunitario también puede adaptarse y «actualizar» sus respuestas para seguir dirigiéndose a la amenaza en su forma actual. Los linfocitos T también pueden «recordar» el aspecto de las amenazas para eliminarlas si alguna vez regresan.

Por lo tanto, los experimentos de Stutman buscaron determinar el potencial protector del sistema inmunitario al observar la lucha de los ratones contra el cáncer sin estas importantes células inmunitarias. Sin embargo, como ahora sabemos, incluso los ratones sin timo tienen algunos de estos linfocitos T.

Para evaluar correctamente el papel que desempeña el sistema inmunitario en la protección contra el cáncer, Schreiber utilizó ratones que carecían completamente de linfocitos T y B (es decir, células inmunitarias que producen anticuerpos que pueden combatir amenazas específicas), mediante la eliminación del gen RAG2 que es necesario para el desarrollo de estos dos tipos de células inmunitarias adaptativas. Aquí, el reconocimiento es para Frederick W. Alt, Ph. D., de Harvard, miembro del Consejo Asesor Científico del CRI, quien creó estos ratones y los puso a disposición del laboratorio de Schreiber.

Cuando el equipo de Schreiber sometió a ensayos a estos nuevos ratones, observó resultados diferentes en comparación con los de Stutman. Sobre todo, los ratones inmunodeficientes sí desarrollaban cáncer con mucho más frecuencia que los ratones normales, tanto de manera natural como después de la inyección del mismo compuesto cancerígeno que Stutman utilizó en su trabajo.

Schreiber y Old también descubrieron pistas sobre cómo el IFN-γ ejerce sus efectos favorables contra el cáncer.

De I a D: Kathleen Sheehan, Ph. D., Allen T. Bruce, M.D., Ph. D., Dr. Schreiber, y Dr. Hiroaki Ikeda, Ph. D. Bruce e Ikeda participaron en la publicación referente de Schreiber de 2001 sobre la inmunomodificación, y ambos recibieron financiación del CRI.

Para comprender el papel del IFN-γ, pensemos en el dispositivo de seguridad del aeropuerto que escanea el equipaje. Así como los rayos X revelan lo que hay adentro, el IFN-γ hace que las células revelen lo que hay dentro de ellas, a nivel molecular, para que el sistema inmunitario pueda ver si están enfermas o no.

Si, por ejemplo, una célula está infectada por un virus, el IFN-γ hará que esa célula muestre los marcadores virales en su superficie, lo a su vez desencadena que los linfocitos T destruyan la célula infectada. De manera similar, los linfocitos T son capaces de distinguir y atacar a las células cancerosas según sus marcadores anormales.

Del mismo modo que un equipo de rayos X averiado haría que la seguridad pasara por alto elementos peligrosos, la eliminación del transmisor de señales del IFN-γ en las células cancerosas haría que el sistema inmunitario pasara por alto estas células peligrosas. En efecto, los tumores sin transmisor de señales del IFN-γ lograban esconderse del sistema inmunitario pues no tenían que revelar su contenido interno a los escáneres de las células inmunitarias. En cuanto a los ratones sin linfocitos T, era como si no hubiera guardias de seguridad o equipos de rayos que buscaran tumores peligrosos.

Al igual que el sistema inmunitario en los humanos, el sistema inmunitario de los ratones normales de Schreiber no era perfecto. Si bien podía protegerlos contra el cáncer, el cáncer aún encontraba cómo sobrevivir. De acuerdo con los hallazgos de Schreiber y Old, los tumores que sobreviven son, por ello, más resistentes. Obligados a adaptarse a un sistema inmunitario hostil, desarrollan trucos que los hacen más peligrosos y esquivos.

Tras este descubrimiento, Schreiber recuerda que mantuvieron muchas llamadas telefónicas con Old. «Llegamos a la conclusión de que el nombre «vigilancia inmunológica» era incorrecto, ya que solo enfatizaba las acciones protectoras del sistema inmunitario».

Un día, un colega de la Universidad de Washington, el Dr. Kenneth Murphy, Ph. D., sugirió algo crucial: «Ya que esta palabra conduce a un impasse, ¿por qué no cambiarla?»

«¡Brillante!», pensó Schreiber. «Tenemos que cambiarle el nombre».

«Pensamos que cuando escribimos un artículo lo editamos, descartamos o eliminamos partes, conservamos otras y le damos forma a medida que avanzamos, hasta que tiene sentido y nos hace sentir satisfechos».

«Y lo que hago es 'modificar', lo que suena como lo que el sistema inmunitario hace con estos cánceres o lo que el cáncer le hace al sistema inmunitario», contó Schreiber.  Era importante mostrar que se trataba de algo bidireccional y que incluyera el término ‘inmuno’, porque queríamos dejar claro que se refería al sistema inmunitario».

Schreiber sugirió el término «inmunomodificación».

«Luego lo incluimos en el artículo y a los editores de Nature no les gustó. Cuando finalmente aceptaron el artículo, querían que cambiáramos la palabra ‘inmunomodificación’».

Schreiber se negó.

«Suelo estar de acuerdo con los comentarios de los editores, porque entiendo que velan por nuestros intereses, pero aquí era importante que tomáramos una posición. Así lo hicimos y se impuso, y es por eso que ahora la inmunomodificación está en los libros de texto».

El Dr. Schreiber y un diagrama visual que describe su teoría de la inmunomodificación del cáncer

En 2001, el mismo año en que describió por primera vez la inmunomodificación, Schreiber recibió el premio William B. Coley Award, la máxima distinción científica que otorga el CRI y que lleva el nombre del «Padre de la inmunoterapia», cuya hija, Helen Coley Nauts, fundó el Cancer Research Institute.

Si la historia de Schreiber hubiese terminado allí, ya habría sido extraordinaria, pero los hallazgos no eran el objetivo. El objetivo era resolver cómo salvar vidas humanas. Dos años más tarde se publicó la primera versión preliminar del genoma humano y comenzó la era de la genómica. Cuando Schreiber empezó a entender el potencial de estas nuevas tecnologías, detectó una oportunidad.

Todo lo que necesitaba era un experto en genómica.

Parte 2: Personalización de la inmunoterapia

 

Cuando conoció a Bob Schreiber, ni siquiera se esperaba que Elaine Mardis, Ph. D. fuera a estar en ese lugar.

Mardis, que en aquel momento era codirectora del Instituto del Genoma en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y estaba reemplazando a un colega en un ensayo para un evento en un centro oncológico, terminó sentada al lado de Schreiber.

Una conversación interesante durante el receso derivó en un correo electrónico, lo que llevó a un encuentro para tomar un café. «Un año y medio después», comentó Mardis, «se publicaba un artículo nuestro en la revista Nature».

Elaine R. Mardis, Ph. D., habla en la reunión anual 2019 de la American Association for Cancer Research (Asociación Americana para la Investigación del Cáncer).

Con la ayuda de nuevas y sofisticadas herramientas de secuenciación, Schreiber y Mardis revisaron la inmunomodificación del cáncer e intentaron arrojar luz sobre sus pormenores. En especial, cuando el sistema inmunitario modificaba los tumores, ¿a qué apuntaba exactamente y qué modificaba exactamente?

La respuesta que encontraron fue mutaciones. O, para ser más específicos, fragmentos de las proteínas anormales que surgen de las mutaciones.

En esencia, el cáncer es una enfermedad de genes con mutaciones. Los genes contienen la información necesaria para producir todas las proteínas que elaboran nuestras células. Si una determinada cantidad de genes presenta mutaciones, lo que puede suceder por diversos factores, estas pueden interferir con el comportamiento normal de las células y puede desarrollarse un cáncer.

Al mismo tiempo esto crea una oportunidad, porque la mutación de genes también da lugar a la mutación de proteínas que el sistema inmunitario puede reconocer como anormales e incluirlas como blancos a eliminar. Estos blancos se denominan neoantígenos.

En teoría, si supiéramos cómo se ve el tumor de un paciente, es decir, qué neoantígenos mutados expresa, podríamos idear un tratamiento, como una vacuna, para estimular una respuesta inmunitaria contra ese neoantígeno y así atacar el tumor. Este fue el objetivo primordial de lo que en 1982 Lloyd Old denominó «la búsqueda de la especificidad».

Sin embargo, desde una perspectiva práctica, la tarea de identificar esos objetivos era desalentadora.

El genoma humano es un enorme pajar con más de tres mil millones de «letras» del código de ADN, que actúa como el software básico de la vida. El genoma de cada persona es único y, por ello, cada cáncer también lo es. No hay dos pacientes con las mismas mutaciones. Por lo tanto, a diferencia de una vacuna contra el virus de la gripe, cuya misma versión pude administrarse a todo el mundo, las vacunas contra el cáncer en cierta medida deberían ser personalizadas para cada paciente.

Además, por diversas razones, no todas las mutaciones dan lugar a un buen blanco inmunitario. Un factor crucial es que los linfocitos T necesitan que se presente el neoantígeno tumoral en la superficie de las células cancerosas. De lo contrario, los linfocitos T no pueden identificarlo. Para que esto suceda, el neoantígeno debe expresarse en un sistema muy específico que se conoce como complejo principal de histocompatibilidad (CPH). Como demostraron Schreiber y Old, el transmisor de señales IFN-γ estimula la expresión de estas moléculas CPH, casualmente descubiertas por Unanue, un colega de muchos años de Schreiber.

El proceso de hurgar en el pajar genético de cada paciente llevaba tiempo y consumía recursos. Para que este enfoque pudiera marcar la diferencia en pacientes con tiempo limitado, se hacía necesaria una forma de identificar los blancos de manera más rápida y eficaz.

Schreiber y Mardis demostraron que los pasos finales de este proceso podían acelerarse mediante el uso de algoritmos que predijeran qué neoantígenos se expresaban en el CPH. Lo que llevaba meses con los métodos anteriores, hoy se hace en semanas con computadoras. Según Mardis, esta fue la primera demostración preliminar de que se podía usar la secuenciación de última generación para identificar neoantígenos, así como el comienzo de lo que sigue siendo una maravillosa colaboración con Schreiber.

[Nota del editor: En 2012, un grupo alemán independiente dirigido por el Dr. Ugur Sahin  de la Universidad de Mainz y BioNTech, también ayudó a determinar aspectos de esta demostración preliminar, así como de lo que se analiza a continuación.]

El equipo de Schreiber llevó esta herramienta de predicción un paso más allá. En un trabajo dirigido por Matthew M. Gubin, Ph. D., un becario de posdoctorado financiado por el CRI que se integró al laboratorio de Schreiber en 2012, se demostró que es posible idear una vacuna para atacar estos neoantígenos previstos y eliminar los tumores que los expresaron.

El becario de posdoctorado del CRI (2014-2016) Matthew M. Gubin, Ph. D., en el laboratorio del Dr. Schreiber en St. Louis

Estos experimentos, junto con los de Sahin, fueron revolucionarios y revelaron una senda nueva y fascinante para la inmunoterapia.

«Hay momentos en la ciencia en que las cosas encajan y todo el trabajo realizado en el pasado valió la pena porque el futuro se ve con claridad», dijo Schreiber. «Lo más fascinante de todo es que pasamos de trabajar en la mesa del laboratorio a apoyar ensayos clínicos».

Antes de esto «se estaba comenzando a pensar en vacunas basadas en neoantígenos, pero nuestro trabajo, sin duda, lo aceleró», señaló Gubin. No obstante, todos estos experimentos se realizaban en ratones, y la verdadera prueba sería ver si el método también funcionaba en humanos.

A medida que los grupos de St. Louis, Boston, Alemania y otros lugares comenzaban a desarrollar vacunas personalizadas para pacientes, otro gran avance de la inmunoterapia ya había empezado a revolucionar la situación actual de la oncología.

Nuestros linfocitos T son increíblemente poderosos. Su poder exige controles y equilibrios, de lo contrario, el sistema inmunitario puede descontrolarse y atacar a las células sanas. Una de las maneras de controlarlos es mediante «frenos» moleculares denominados puntos de control. Por desgracia, los tumores también pueden aprovechar esos frenos para protegerse, en especial al punto de control PD-1.

Sin embargo, en la inmunoterapia los científicos procuran vencer ese mecanismo de freno. Para ello desarrollaron inhibidores de puntos de control, es decir, anticuerpos que bloquean estos frenos y liberan a los linfocitos T que se dirigen a los tumores.

En 2011, la FDA aprobó la primera inmunoterapia de puntos de control para pacientes con melanoma en estadio avanzado. Desde entonces se han aprobado muchas más y, en conjunto, se las utiliza para tratar más de diez tipos principales de cáncer.

Junto con la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, los inhibidores de puntos de control hoy se consideran «un pilar en el tratamiento del cáncer». En reconocimiento a su impacto en la vida real, se otorgó el Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2018 a dos inmunólogos: James P. Allison, Ph. D., Director del Consejo Asesor Científico del CRI, y Tasuku Honjo, Ph. D., cuyo trabajo fue fundamental para su desarrollo.

Schreiber no descubrió ninguno de estos puntos de control, pero se ajustan perfectamente al marco conceptual que él creó. Eran uno de los trucos que el cáncer podía utilizar para protegerse en su lucha por sobrevivir contra el sistema inmunitario. Estos puntos de control permitieron aportar más datos sobre el rompecabezas que él y otros intentaban armar.

Allison lo reconoció. «Sí, yo lo descubrí», admitió en The Breakthrough, «pero Bob lo demostró».

De I a D: Dr. Philip D. Greenberg, James P. Allison, Ph. D., y Dr. Schreiber en Estocolmo, Suecia, en la ceremonia del Premio Nobel 2018 de Allison (Foto proporcionada por el Dr. Schreiber)

En 2017, Schreiber y Allison compartieron el prestigioso Premio Balzan. Antes de eso, los dos amigos y colegas también fueron los primeros ganadores del Lloyd J. Old Award en Inmunología del Cáncer, tras su creación en 2013 por el Cancer Research Institute y la American Association for Cancer Research.

Pronto quedó claro que las inmunoterapias de puntos de control funcionaban mejor en pacientes cuyos tumores tenían muchas mutaciones. Dos excelentes ejemplos son el melanoma causado por la radiación ultravioleta (UV) y el cáncer de pulmón causado por el humo del cigarrillo.

La relación parecía significativa. Los tumores con más mutaciones probablemente tenían mejores neoantígenos objetivo para que el sistema inmunitario los atacara, pero aún no se había demostrado.

«Durante mucho tiempo nadie supo realmente cuáles eran los blancos de estos linfocitos T».

En el mismo trabajo en el que desarrollaron e implementaron vacunas basadas en neoantígenos, Gubin, Mardis y Schreiber demostraron que la inmunoterapia de puntos de control podía liberar linfocitos T contra neoantígenos tumorales que son mutaciones. Este decisivo descubrimiento ayudó a consolidar aún más la importancia de estos particulares blancos de la inmunoterapia.

A pesar del éxito del bloqueo de puntos de control en algunos subgrupos de pacientes, en la mayoría no surtieron efecto por sí solos, según el Dr. Antoni Ribas, Ph. D., actual miembro del Anna-Maria Kellen Clinical Accelerator del CRI, quien dirigió algunos de los primeros ensayos clínicos de inmunoterapia de puntos de control en la Universidad de California, Los Ángeles.

El Dr. Antoni Ribas, Ph. D., habla en la reunión anual de 2019 de la American Association for Cancer Research.

Como codirector (junto con Allison) del Dream Team de Inmunología del SU2C-CRI, Ribas buscó definir los factores que incidían en la eficacia de la inmunoterapia en humanos para hacerla más eficaz.

«El próximo paso es entender por qué algunos pacientes responden y otros no», dijo Ribas. «Y allí es donde el trabajo de Bob Schreiber para comprender los principios básicos nos está ayudando a resolver qué deberíamos hacer en el futuro».

Ribas y su equipo descubrieron que los pacientes eran más propensos a mejorar con la inmunoterapia de puntos de control dirigida a PD-1 cuando sus tumores ya habían sido reconocidos e infiltrados por linfocitos T citotóxicos. En otras palabras, la inmunoterapia tendía a dar mejores resultados en pacientes cuyos sistemas inmunitarios ya habían comenzado a reaccionar contra el cáncer. Si retomamos la analogía con la seguridad aeroportuaria, estas inmunoterapias de puntos de control surtieron mayor efecto en pacientes cuyos tumores ya habían activado los escáneres y alertado al personal de seguridad.

En este supuesto, al enfrentarse al sistema inmunitario los tumores activarían el freno PD-1 como último recurso para protegerse. Al bloquear ese freno, la inmunoterapia liberaba los linfocitos T de los pacientes para que terminaran de eliminar los tumores.

Ribas también identificó otras artimañas que utiliza el cáncer para escapar de los sistemas inmunitarios de los pacientes. En particular, observó que los tumores, si adquirían mutaciones que los hacían resistentes al IFN-γ o les impedían expresar sus neoantígenos a través de CPH, podían volverse resistentes a la inmunoterapia. Al deshabilitar estos elementos, cuya importancia en las respuestas inmunitarias contra el cáncer Schreiber había demostrado tiempo atrás, los tumores lograban esconderse de los linfocitos T reactivados por la inmunoterapia de puntos de control.

Cuando Mardis se comunicó con su buen amigo Ribas para felicitarlo por esos importantes hallazgos, él respondió: «Eres muy amable; descubrimos en humanos lo que Bob Schreiber describió hace quince años en ratones y me parece extraordinario».

Mardis también alabó la increíble visión del trabajo de Schreiber, sobre todo considerando que muchos todavía cuestionan el valor de los experimentos en ratones, pues mucho de lo se prueba en ellos no surte efecto en pacientes humanos.

«Es un gran visionario y llega muy, pero muy rápido a la respuesta, con esa conexión increíble con lo que realmente ocurre en el paciente», señaló Mardis. «Es extraordinario, tantas veces tuvo razón».

Ribas asintió y se refirió a Schreiber como uno de los investigadores más importantes en el campo de la inmunoterapia, y describió su inmenso impacto en la materia.

«Entender las reglas del juego nos permite concebir mejores tratamientos», continuó. «Y Bob nos contó esas reglas: que los linfocitos T tratan de atacar el tumor, el tumor intenta protegerse y es eso lo que debemos atacar».

Schreiber y otros pronto sabrían si las vacunas eran un buen método para atacar el cáncer.

Las primeras vacunas personalizadas basadas en neoantígenos se pusieron a prueba a principios de esta década. Se utilizaron para tratar a pacientes con melanoma que se habían sometido a una cirugía para extirpar el cáncer y prevenir la recurrencia del melanoma y, hasta ahora, han resultado prometedoras para evitar la recurrencia. Las vacunas parecen ser muy buenas para lograr que el sistema inmunitario reinicie su respuesta a los tumores del paciente.

Es alentador que la gran mayoría de los pacientes vacunados muestren signos de respuestas inmunitarias, como los linfocitos T citotóxicos dirigidos contra los blancos específicos codificados en las vacunas personalizadas. Incluso se han visto indicios prometedores en el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer de cerebro que suele ser «frío» desde el punto de vista inmunológico y rara vez responde a la inmunoterapia de puntos de control.

Hasta ahora, al menos dos grupos, uno en Boston y otro en St. Louis, descubrieron que las vacunas basadas en neoantígenos pudieron «calentar» estos tumores y desencadenar la infiltración de los linfocitos T que se dirigen al tumor. Sin embargo, por sí solas estas vacunas aún no han significado la cura para estos pacientes.

Cuando se le preguntó a Schreiber si esperaba que su trabajo pudiera aplicarse a humanos, respondió: «Sí, así es, porque en base a los datos obtenidos estábamos totalmente seguros de los resultados. Estaba convencido de que íbamos por buen camino, a pesar de que durante años la gente me decía que debería dedicarme a otra cosa o me preguntaba por qué perdía el tiempo con esto».

Otros elogiaron a Schreiber no solo por su intuición, sino también por su perseverancia en llevar la investigación adonde la llevó.

Mardis señaló: «Él sabía que se trataba de una búsqueda permanente, es solo ver los antecedentes. De manera sostenida, aprovechó los cambios que estaban ocurriendo para tratar de llevar esto hacia el objetivo final, que siempre supo que estaba ahí. Es decir, si podía encontrar la manera de identificar fácilmente esos neoantígenos mutantes específicos de tumores, se llegaría al punto de comenzar a ver resultados en la realidad clínica».

«Ahora se está desarrollando en el quirófano humano», añadió. «Debe ser muy gratificante para él».

Si bien el azar está presente en todos los grandes avances científicos, la suerte no fue la única razón para que Schreiber tomara este camino.

«Bob no lo habría seguido si la ciencia no lo hubiera llevado en esa dirección», apuntó el Dr. Gavin Dunn, Ph. D., quien se sumó al laboratorio de Schreiber como estudiante de posgrado hace casi veinte hace años y ahora trabaja junto a él en el Alvin J. Siteman Cancer Center, en el Hospital Barnes-Jewish y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Dr. Gavin P. Dunn, Ph. D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington

«Bob no se despertó una mañana y decidió iniciar una campaña para ‘devolverle la excelencia a la inmunoterapia’», señaló Dunn. «Más bien, tenía la confianza necesaria para creer lo que demostraban los datos y la perseverancia científica para seguir adelante. Él y su equipo probaron algunas hipótesis muy importantes, con mucho rigor. La ciencia abrió la puerta de golpe y siguieron adelante, pasando el umbral».

Dunn se incorporó justo cuando Schreiber y Lloyd Old estaban elaborando el concepto de inmunomodificación, cuando la gente «todavía estaba tratando de entender si el sistema inmunitario tenía algo que ver con el cáncer».

Dunn recuerda esos años con cariño: «Que Lloyd Old me llamara todos los domingos al laboratorio para charlar durante una hora cuando era estudiante de posgrado fue, sin duda, algo muy especial para mí».

Bajo la supervisión de Schreiber, Dunn también aprendió el arte de hacer ciencia.

«Sabremos que nuestro trabajo es válido cuando, si intentamos derribar nuestra hipótesis con todo tipo de pruebas, esta aún se mantiene en pie», recuerda Dunn las palabras de Shcreiber. Le decía que no intentara que su hipótesis se adaptara a lo que investigaba, que debía hacer todo lo posible por derribarla y, si a pesar de todos los experimentos se mantenía, entonces habría encontrado algo. Se lo decía siempre y él lo recuerda.

«Estamos en los inicios de las inmunoterapias a medida, del mismo modo que varios grupos más», continuó Dunn, «y es muy importante estudiar cuáles son las respuestas inmunitarias que estamos provocando, la cinética y las diversas respuestas que logramos generar».

«Y aunque todavía haya muchos tipos de tumores con necesidades clínicas urgentes y sin resolver, no estamos ante un vaso medio vacío. Más bien, el vaso está medio lleno, tres cuartos lleno». Mientras Dunn se centra en el glioblastoma, el Dr. William Gillanders dirige ensayos de vacunas personalizadas en la Universidad de Washington para pacientes con cáncer de mama triple negativo, otro tipo de cáncer difícil de tratar.

Schreiber también se alegra porque «lo que solía ser el sueño imposible de encontrar neoantígenos exclusivos de un individuo, hoy se hizo realidad».

Pero enseguida reconoce que todavía queda mucho por hacer. Después de todo, la mayoría de los tumores no se reducen solo en respuesta a estas vacunas. «Esto es tan complejo desde el punto de vista biológico, que estoy seguro de que solo conocemos la punta del iceberg».

A pesar de que constantemente se están mejorando los métodos para descubrir los mejores neoantígenos objetivo, incluso mediante la iniciativa TESLA respaldada por el CRI y el Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Schreiber señala que «ya somos bastante eficaces en la búsqueda de estos neoantígenos».

Y admitió que, sin embargo, lamentaba que persistiera la pregunta que se había hecho Lloyd Old desde el principio: ‘¿cómo se vacuna?’.

En general, hay muy diversas formas de desarrollar una vacuna. Pueden fabricarse a partir de varios componentes diferentes, incluidos fragmentos de proteínas de distintos tamaños, así como el ADN (ácido desoxirribonucleico) y su socio molecular, el ARN (ácido ribonucleico).

Además, está la cuestión del momento. ¿Cuál es el mejor momento para comenzar a vacunar y con qué frecuencia se deben administrar las vacunas?

Schreiber explicó que sería difícil probar todas las opciones en humanos, pero que sí se puede en los modelos en ratones y que es exactamente eso lo que están haciendo.

Agregó: «Todo puede ser idéntico, salvo las estrategias de vacunación. Así que ahora tenemos establecidos unos siete u ocho métodos de vacunación diferentes. Si vemos que determinada estrategia de vacunación funciona mejor que las demás podremos saber el motivo, porque podemos entrar y pedir que nos muestre los genes.

El grupo de Schreiber también fue precursor de nuevas maneras de estudiar el entorno tumoral y la influencia de los tratamientos en la actividad de las diversas poblaciones celulares que se encuentran en los tumores, incluidos los macrófagos y los linfocitos T «auxiliares».

Así, el equipo de Schreiber espera tener una idea de lo que sucede en los ratones y luego pasar a los humanos. «Después de todo», agrega, «no hay ninguna razón por la que no podamos considerar a un paciente de la misma manera».

Si bien las vacunas son buenas para transmitir su información al sistema inmunitario, en la mayoría de los pacientes algo parecía impedir que las células inmunitarias cumplieran sus órdenes con éxito. Esto le hizo pensar a Schreiber que las vacunas podrían ser más eficaces en combinación con otros tratamientos, lo que lo llevó a explorar la combinación de vacunas con inmunoterapias de puntos de control.

Cabe destacar que descubrió que las vacunas y la inmunoterapia de puntos de control eran igualmente eficaces en el tratamiento de ratones con tumores en su fase inicial, sin embargo, una vez que los tumores crecían y se arraigaban, ninguno de los tratamientos funcionaba por sí solo.

Pero, al combinar los tratamientos, estos tumores en etapa avanzada también podían eliminarse. Según Schreiber, esto demostraba que, al combinar una vacuna con la inmunoterapia de puntos de control era posible recuperar el margen terapéutico y tratar tumores más grandes.

Esto podría tener consecuencias importantes en el tratamiento de pacientes con cánceres en etapa avanzada. En la opinión de Schreiber, la precisión que ofrecen las vacunas personalizadas debería combinarse perfectamente con el estímulo general que proporciona la inmunoterapia de puntos de control.

«Quizás», dijo, «ahí se produzca la feliz unión entre ambas».

Las ventajas terapéuticas de esta sinergia también se observan en humanos.

En un ensayo dirigido por el precursor dúo formado por la Dra. Catherine J. Wu y Nir Hacohen, Ph. D., la mayoría de los pacientes con melanoma no respondieron a la administración exclusiva de vacunas basadas en neoantígenos. Sin embargo, al menos en dos pacientes los tumores desaparecieron por completo cuando se los trató con inmunoterapia de puntos de control luego de que la vacuna resultara inicialmente ineficaz.

Esta no es la única combinación que puede favorecer a los pacientes en la clínica. La inmunoterapia de puntos de control también se puede potenciar mediante la combinación con quimioterapia y radioterapia. Ambas pueden destruir las células cancerosas y ayudar a alertar al sistema inmunitario de su presencia. Un caso significativo fue el del expresidente de los EE. UU. Jimmy Carter, cuyo melanoma metastásico desapareció luego de un tratamiento que combinaba inmunoterapia y radioterapia.

Parte 3: Un puente hacia el futuro

 

Nunca habrá una única «solución mágica», como propuso el premio Nobel Paul Ehrlich hace más de un siglo, que pueda tratar todos los tipos de cáncer y curar a todos los pacientes. El cáncer se presenta en demasiadas formas diferentes y, en alguna medida, es único en cada paciente. Cada paciente necesita un enfoque de tratamiento diferente.

Sin embargo, en cierto sentido la personalización es la solución mágica.

Lo que resulta eficaz en un paciente no necesariamente será la mejor opción para otros. Para algunos, un solo tipo de tratamiento, ya sea quimioterapia, inmunoterapia de puntos de control o una vacuna, podría ser suficiente.

Es posible que otros, sin embargo, requieran múltiples tratamientos. Con ese fin, hay muchas iniciativas en marcha para descubrir cómo saber cuáles combinaciones podrían ser más eficaces en cada paciente.

Otra posible ventaja de las inmunoterapias personalizadas es que, al entrenar al sistema inmunitario del paciente para perseguir blancos que solo expresan sus células cancerosas, tarde o temprano podríamos eliminar la toxicidad de los efectos secundarios de los tratamientos actuales, que también pueden estimular las respuestas inmunitarias contra las células sanas.

No solo las vacunas pueden aprovechar esta precisión.

También se pueden crear a medida para cada paciente las terapias celulares, otro método prometedor de inmunoterapia que ha presentado resultados significativos en algunos pacientes.

A finales de la década de 1990, el Dr. Steven A. Rosenberg, del Instituto Nacional del Cáncer, el Dr. Philip D. Greenberg, miembro del Consejo Asesor Científico del CRI que trabaja en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y la Universidad de Washington, y otros desarrollaron las primeras terapias celulares con linfocitos T del paciente. Desde entonces se han producido varios avances en la terapia celular, y uno particularmente prometedor fue la creación de los linfocitos T-CAR. La FDA ya aprobó dos tipos de este tratamiento, que se dirigen a un marcador común que se expresa en las células de la leucemia y el linfoma.

Los linfocitos T-CAR se forman con células inmunitarias de la sangre del paciente, a las que se dota de receptores especializados y luego se vuelven a introducir en el paciente. Es importante destacar que estos receptores genomanipulados permiten que los linfocitos T-CAR se dirijan a las células cancerosas y las destruyan, incluso si sus blancos no se expresan en la superficie por el sistema CPH. En 2012, el Dr. Carl H. June, miembro del Consejo Asesor Científico del CRI que trabaja en la Universidad de Pensilvania y el Hospital Infantil de Filadelfia, utilizó por primera vez estos linfocitos T-CAR para tratar a pacientes con leucemia en etapa avanzada, y Emily Whitehead, de siete años en aquel momento, fue la primera niña en ser curada con este nuevo tratamiento tras varios ciclos de quimioterapia que no habían dado resultados.

Hasta ahora, los dos tratamientos con linfocitos T-CAR aprobados no se dirigen a neoantígenos específicos del paciente, sino que están diseñados para dirigirse a la proteína CD19 que suele expresarse en todos los linfocitos B, incluidos los cancerosos que causan leucemia y linfoma. Sin embargo, los métodos más nuevos han tomado estos linfocitos T-CAR y otros métodos de inmunoterapia basados en linfocitos T para crear células que se dirijan a los neoantígenos tumorales que son mutaciones. En la actualidad, estas inmunoterapias celulares personalizadas y dirigidas a neoantígenos se están evaluando en ensayos clínicos.

En 2018, el precursor de los linfocitos T-CAR, el Dr. Michel Sadelain, Ph. D., del Memorial Sloan Kettering Center y también miembro del Clinical Accelerator del CRI, informó que se habían llevado a cabo grandes avances en el desarrollo de estos «fármacos vivos» a partir de células madre.

Esta estrategia podría proporcionar una fuente autorrenovable y lista para usar para estos tratamientos T-CAR, que eliminaría la necesidad de extraer células de cada paciente y permitiría el desarrollo más rápido de estos tratamientos. Asimismo, podría ayudar a resolver uno de los desafíos de estas terapias celulares: su alto costo.

La toxicidad sigue siendo motivo de preocupación de estas potentes terapias celulares, pero ahora conocemos más sobre las causas de estos efectos secundarios y además tenemos una mayor capacidad para contrarrestarlos o prevenirlos. Esto ha dado lugar a nuevas plataformas de terapia celular creadas para minimizar el daño potencial, así como a protocolos que pueden ayudar a controlar algunos de los efectos secundarios más graves, siempre que se aborden a tiempo. Como resultado, es probable que en el futuro las plataformas de terapia celular se vuelvan más seguras y eficaces en las sesiones clínicas.

Tal como lo ve Hacohen, estos tratamientos personalizados contra el cáncer (vacunas y terapias celulares) son «una especie de demostración, quizás la primera, de cómo se realizarán los tratamientos en el futuro. En un par de décadas miraremos hacia atrás y nos parecerá increíble haber administrado durante tanto tiempo casi el mismo medicamento a todas las personas».

«Es todo lo que hemos podido hacer hasta ahora», añadió, «pero creo que este es un nuevo rumbo para la medicina, centrado en el paciente y no en la enfermedad».

Hemos ingresado en una nueva era del tratamiento del cáncer y cuesta ver cómo podríamos haber llegado hasta aquí sin los aportes fundamentales de Schreiber. Y él fue el primero en admitirlo: no lo hizo solo y no podría haberlo hecho solo.

Además de los datos, Schreiber considera que la colaboración es uno de los ingredientes clave para su larga serie de éxitos.

«La colaboración es maravillosa porque agrega otra serie de puntos de vista diferentes a la hora de interpretar los datos». Con una sonrisa, agregó que «encontrar a las personas adecuadas con las que trabajar es lo más divertido de la ciencia ».

El Dr. Schreiber, conversando con sus colegas Mark J. Smyth, Ph. D., y Jonathan Cebon, Ph. D., en un Simposio del CRI en 2007.

Como había señalado Hacohen, «Bob es muy enérgico y siente gran entusiasmo y curiosidad por el trabajo y los resultados. Siempre está dispuesto a compartir las ideas y los resultados más recientes, e intenta establecer conexiones y comprenderlos. Aporta esa increíble energía positiva para superar dificultades, avanzar, compartir información y reunir a las personas para lograrlo».

Mardis se expresó de manera similar.

«Bob es tan amigable y tan perspicaz y competente en el campo de la inmunología, que formó esta red de amigos de la inmunología con las personas más capaces en la materia, él incluido. Deberían verlos cuando interactúan en una reunión, en ese intercambio de energía e inteligencia; es realmente extraordinario».

Mardis también destacó cuánto valora lo que aprendió en el tiempo que trabajó con Schreiber.

«Estoy segura de que lo poco que le enseñé sobre genómica es nada comparado con todo lo que él me enseñó sobre inmunología», dijo con humildad. «Aprendí muchísimo de nuestra asociación, pude entender ese mundo complejo y eso fue muy valioso para mí».

El Dr. Jack Bui, Ph. D., exbecario de posdoctorado financiado por el CRI en el laboratorio de Schreiber, que ahora dirige su propio laboratorio en la Universidad de California, San Diego, también agradeció la influencia de Schreiber.

Dr. Jack Bui, Ph. D., de la Universidad de California, San Diego

«Bob me enseñó a pensar en los datos», comentó Bui. «Tenía una capacidad extraordinaria de ver tanto lo general como lo particular, así como de evaluar al mismo tiempo el significado de los datos y su impacto en general».

Algunos de los mayores elogios los recibió de Unanue. «Durante muchos años Bob fue mi mano derecha», dijo Unanue, y sonrió con orgullo al señalar que la inmunoterapia «prosperó aquí bajo su dirección».

«Bob demostró gran capacidad de convocatoria y coordinación», destacó Unanue sobre la brillante capacidad de Schreiber para formar equipos. «Supo incorporar al equipo a un conjunto de investigadores básicos, incluidos algunos genetistas que se necesitaban para abordar las complejidades del cáncer y las respuestas inmunitarias, así como a muchos investigadores clínicos. Todos trabajan juntos con mucha eficacia. Se trató de una serie muy impresionante de movimientos y él logró hacerlo».

Esta diversa gama de especialidades se extiende también a su laboratorio, donde Sheehan es el brazo derecho de Schreiber y se ocupa de mantener todo en orden. Explica que cada uno tiene diferentes habilidades, por lo que cuando surge una nueva tarea, siempre hay quien ya la haya realizado y así nadie se abruma con problemas técnicos.

Schreiber también influyó en los jóvenes científicos cuyas carreras ayudó a fomentar. Como señaló Mardis, capacitó a muchas personas excelentes.

El primero de ellos podría ser Dunn, quien como médico ahora dirige algunos de los ensayos de vacunas personalizadas de la Universidad de Washington para pacientes con cáncer de cerebro.

«Cuando creamos el Centro Bursky de Programas de Inmunología e Inmunoterapia humanas», relató Schreiber, «Gavin fue la primera persona que convoqué».

«Mi relación con Bob es definitivamente una de las relaciones personales y profesionales más importantes de mi vida y no cabe duda al respecto», manifestó Dunn, quien actualmente recibe fondos como ganador del premio Technology Impact Award del CRI.

Tras egresar de la escuela de posgrado en 2006, Dunn se marchó de St. Louis para usufructuar una beca en el Hospital General de Massachusetts, pero pronto se sintió atraído a volver. «Bob fue un gran mentor durante mi trabajo de doctorado», señaló Dunn, «y también incidió mucho en mi regreso».

La trayectoria de Schreiber sigue siendo fuente de inspiración para Dunn.

«Siempre me impresionó ver a alguien hacer importantes aportes en diferentes áreas. Creo que eso realmente habla de la gran capacidad y agilidad intelectual de Bob».

«Siguió evolucionando, mantuvo su curiosidad y es tan riguroso en lo científico como siempre. Su evolución es un gran ejemplo», añadió Dunn .

La energía que mantiene día tras día no deja de impresionar a Dunn y a otros que trabajan con él, quizás ahora más que nunca.

«Cuando uno recibe galardones, podría sentir que llegó a la cumbre y seguir trabajando en lo mismo de siempre. Pero, en el caso de Bob, el efecto fue casi el contrario».

«Cuando debe hacer algo, es tal su vigor que deja atrás a sus estudiantes de posdoctorado». Cuando se acercan los plazos de las subvenciones, Schreiber, que es un trasnochador confeso, trabaja toda la noche.

No obstante, también se conoce su faceta más distendida y su buen sentido del humor, así como su pasión por Star Wars (La Guerra de las Galaxias), cuyo primer tomo se publicó en la misma década en que egresó de la escuela de posgrado.

Sheenan contó que un año debía dar una charla a los estudiantes de primer año de inmunología en Halloween, y que fue a la clase y dio toda la charla totalmente disfrazado de Yoda.

Hasta parece haber aplicado algunas de las lecciones del maestro Jedi a su vida y su trabajo. En particular, tres consejos que Yoda le dio a Luke Skywalker son especialmente relevantes para la carrera de Schreiber.

El primero: « Difícil de ver es. Siempre en movimiento el futuro está».

Es una descripción muy acertada de lo rápido que evoluciona el campo de la inmunoterapia, que cada año presenta grandes avances para tratar cánceres que solían considerarse «incurables».

Nadie sabe con seguridad si alguna vez podremos perfeccionar estas inmunoterapias personalizadas y lograr que todos los pacientes se curen. No obstante, está claro que el trabajo de Schreiber al menos ha despejado parte de la nebulosa que rodea esta posibilidad y nos ha dado una idea de cómo podría lograrse.

El segundo: «Debes desaprender lo que has aprendido».

Cuando Schreiber propuso nuevas «reglas del juego», estas no se aceptaron de inmediato puesto que todavía debían superarse antiguas creencias que limitaban el pensamiento. Solo revisando esa perspectiva anterior podía avanzarse en la materia.

El tercero: «Transmite lo que has aprendido».

Así como Yoda no fue ni el primer ni el último Jedi, Schreiber no es ni el fundador ni el salvador de la inmunoterapia; de hecho, nadie lo será. Como demuestra la historia de Schreiber, los verdaderos avances colosales requieren la cooperación de equipos e individuos.

El Dr. Schreiber habla en la reunión anual 2018 de la American Association for Cancer Research.

Desde esta perspectiva, tiene sentido que Schreiber usara un disfraz de Yoda cuando dio la clase. Al transmitir sus ideas a la siguiente generación de científicos, Schreiber ha ayudado a construir una base sólida para los avances de la inmunoterapia.

La ciencia de Schreiber iluminando el camino debería darnos esperanzas de poder lograr en poco tiempo el objetivo último de toda esa investigación: un futuro inmune al cáncer.

Escrito por Arthur N. Brodsky, Ph. D., principal redactor científico del CRI
Publicado originalmente el 15 de mayo de 2019.