James P. Allison, Ph. D.

El mecánico de los linfocitos T de Texas

James Allison, Ph. D., conoce los linfocitos T como la palma de su mano. Durante los últimos 30 años, los estudió de cabo a rabo y aprendió qué los hace funcionar mejor. De su laboratorio surgieron algunos de los hallazgos más importantes de la inmunología.

A principios de la década de 1980, Allison fue una de las primeras personas en identificar el receptor de los linfocitos T, es decir, la parte de un linfocito T que se une a los antígenos y funciona como interruptor de encendido del linfocito T. Unos años más tarde, en 1992, demostró que una molécula llamada CD28 funciona como si fuera el acelerador de los linfocitos T. Luego, en 1995, cuando a nadie se le ocurría que algo así pudiera existir, identificó los frenos de los linfocitos T y así abrió un panorama completamente nuevo para el tratamiento del cáncer.

En la estrategia de tratamiento, conocida como bloqueo de los puntos de control, se utilizan anticuerpos para bloquear la acción de esta molécula que actúa como freno, llamada CTLA-4. Al «quitarle el freno» a la respuesta inmunitaria, el tratamiento habilita una reacción más potente contra el cáncer.

Algunas de las respuestas clínicas más impresionantes observadas en los últimos años se han producido con anticuerpos que bloquean los puntos de control, como el ipilimumab (anti-CTLA-4) y el nivolumab (anti-PD-1). Justamente, en 2013, la revista Science declaró a la inmunoterapia contra el cáncer el «avance del año,» y citó especialmente la investigación de Allison.

Actualmente, Allison preside el Departamento de Inmunología del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas de Houston. Se desempeña como Director del Consejo Asesor Científico del CRI, cargo que asumió en 2011, cuando se jubiló el Dr. Lloyd J. Old (a la derecha en la foto).

[Actualizado el 1 de octubre de 2018.] En reconocimiento a sus innovadores aportes que ayudaron a impulsar el campo de la inmunoterapia contra el cáncer, el Dr. Allison fue uno de los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018. 

Para ser un científico tan influyente, Allison es una persona cordial y afable. Habla con el acento de su Texas natal, le gusta disfrutar de un buen asado y toca la armónica en una banda de garaje llamada «The Checkpoints», integrada por otros inmunólogos.

Hablamos con el Dr. Allison sobre su investigación, su amor por la ciencia y sus esperanzas en cuanto al futuro del tratamiento del cáncer.

¿Qué ventajas tiene la inmunoterapia ante otros tratamientos contra el cáncer?

Dr. Allison: Es imperioso pensar en el sistema inmunitario en relación con el cáncer por tres motivos. Uno es la increíble especificidad del sistema inmunitario. Debido a que las células cancerosas expresan blancos diferentes, el sistema inmunitario puede atacarlas de manera específica y con muy pocos de los efectos secundarios que normalmente se asocian a los medicamentos tradicionales.

El segundo es que el sistema inmunitario puede adaptarse a medida que el tumor cambia, es decir, si continuamos estimulándolo de la manera correcta, puede cambiar a medida que cambia el tumor. 

El tercero es que se puede generar una memoria y ese es un rasgo característico del sistema inmunitario que no existe en ningún otro tipo de tratamiento del cáncer. Una vez que uno genera linfocitos T que pueden reconocer el cáncer, los tiene prácticamente para el resto de la vida; mientras que cualquier otro medicamento mata un montón de células tumorales y luego desaparece.

Además, con las terapias basadas en la respuesta inmunitaria no encontramos el fenómeno de resistencia. Si el tumor regresa, se puede tratar con anticuerpos anti-CTLA-4 una y otra vez. Nunca deja de funcionar.

¿Cómo llegó a la ciencia?

Dr. Allison: Mi padre era médico. Crecí en un pueblo muy pequeño en el sur de Texas y creo que, gracias a él, me interesé por la medicina y eso me llevó a interesarme por la ciencia. En octavo grado tuve la suerte de ir a Austin a participar en un curso de ciencias para estudiantes de alto nivel, y después de eso simplemente supe que quería dedicarme a la ciencia. Con el tiempo, avancé a la inmunología. Me interesé en el cáncer porque perdí a varios miembros de mi familia a causa de la enfermedad. Mi madre, dos de sus hermanos y mi propio hermano murieron de cáncer.

Se le conoce por su trabajo con el ipilimumab, el tratamiento de bloqueo de puntos de control anti-CTLA-4. ¿Cómo se interesó en eso?

Dr. Allison: Empecé a estudiar ciencias básicas en la Universidad de California, en Berkley.Estábamos interesados en comprender la regulación de las respuestas de los linfocitos T y comencé a sospechar que, además de las señales positivas que deben darse para que se inicien las respuestas inmunitarias, también hay señales negativas en las que nadie había pensado antes, que podrían limitar las respuestas. Se me ocurrió que ese podría ser uno de los motivos por los que era muy difícil movilizar activamente el sistema inmunitario para que ataque a las células cancerosas. Que no es suficiente solo tratar de empujarlo para que se ponga en marcha, sino que hay que aprender cómo suspender los frenos, por así decirlo, al menos de forma transitoria, para que se despliegue toda la capacidad de la respuesta inmunitaria.

Luego encontramos esta molécula denominada CTLA-4 que se ajusta a esos criterios, y se vio en modelos en ratones que cubrir esa molécula con un anticuerpo monoclonal podría generar el rechazo de muchos tipos de tumores en ratones.

Así que esos fueron los resultados de laboratorio. Cuéntenos sobre la experiencia clínica con ipilimumab.

Dr. Allison: Se hizo un ensayo muy importante con melanoma metastásico, en el que la tasa de supervivencia es probablemente del 12 por ciento a dos años y mucho, mucho menor a tres y cuatro años. Fue muy gratificante porque, cuando se revelaron los resultados del ensayo clínico de fase III, la supervivencia general de la población se incrementó en un promedio de once meses.

Fue el primer medicamento de la historia que demostró una ventaja de supervivencia en el melanoma metastásico, el primero de todos los tipos de medicamentos. Pero lo realmente emocionante es que entre el 20 y el 25 por ciento de los pacientes seguían vivos dos, tres, cuatro años después, y ahora incluso más, de modo que muchas personas se están curando con este tratamiento. Por cierto, esa es una palabra difícil de utilizar. Creo que debemos ajustar la definición de la palabra «cura». A efectos prácticos, entiendo que si una persona está viva y no tiene problemas una década después del tratamiento, significa que está prácticamente curada.

Conozco a una paciente que recibió tratamiento en la UCLA en el ensayo de fase I, hace casi 12 años, que dijo que la primera vez que le hablaron de ipilimumab no había mejorado con ninguno de los demás medicamentos y esperaba resistir lo suficiente como para ver a sus dos hijos terminar la secundaria. Bueno, la vi la semana pasada y me dijo que ambos terminaron sus posgrados. Pasaron casi 12 años, no tiene indicios de enfermedad, no es necesario un nuevo tratamiento. Creo que podemos empezar a pensar que hoy esto es una realidad con las inmunoterapias.

¿Qué tan pronto comenzaremos a ver cambios sustanciales en el tratamiento del cáncer?

Dr. Allison: Veo que el campo en su conjunto comienza a avanzar muy rápido a partir de ahora. Sabemos que el concepto básico de bloqueo de puntos de control funciona en un pequeño porcentaje de las personas. Hicimos mucho trabajo preclínico con modelos en ratones que muestran que funciona mucho mejor cuando se puede combinar con otros recursos, como las vacunas. Lo bueno de estos tratamientos, en general, es que se puede usar el mismo medicamento para todos los tipos de cáncer. El bloqueo de CTLA-4 se ha utilizado principalmente en el melanoma, pero también se ha demostrado su eficacia en el cáncer de próstata, el cáncer de ovario, el cáncer de riñón y algunos otros. Debería poder aplicarse a casi todos los tumores, siempre que sea posible lanzar una respuesta inmunitaria. Mi colega Jedd Wolchok dice que eso se debe a que se está tratando al paciente, no al cáncer.

¿Cómo ve el futuro de la inmunoterapia?

Dr. Allison: Hoy el campo de la inmunoterapia avanza hacia la combinación de tratamientos: combinación de diferentes bloqueadores de puntos de control inmunitarios, y de estos con medicamentos que efectivamente destruyen las células tumorales. Hemos visto supervivencias prolongadas en cerca de la cuarta parte de los pacientes con melanoma, pero entiendo que es viable duplicar este número o incluso más en los próximos años con las herramientas que tenemos ahora. Y dado que estamos presentando herramientas nuevas todo el tiempo, creo que es un período muy emocionante. Los estudios preclínicos y clínicos rebosan de nuevas ideas.

¿Cómo promueve el CRI el avance de la ciencia de la inmunoterapia?

Dr. Allison: El CRI desempeña un papel muy importante, entre otras cosas, al financiar la formación de científicos jóvenes y procurar que se interesen en el cáncer, en especial en la inmunología del cáncer. Al enfocarse en esa área particular de financiamiento, el CRI ayuda a fomentar avances en el campo que darán lugar a más formas de tratar el cáncer en el futuro.

También existe la red de ensayos clínicos CVC del CRI y del Ludwig Institute for Cancer Research. CVC es una red de personas de todo el mundo que comparten los mismos reactivos, aprenden unos de otros y comparten datos. Creo que este ha sido un verdadero modelo de cómo proceder en este ámbito, que no se habría dado si una gran cantidad de investigadores trabajara por su cuenta, siguiendo su propio olfato. Ahora contamos con estas colaboraciones que juntas son mucho más grandes que la suma de las partes.

¿Cuáles son, en su opinión, los principales obstáculos para avanzar en este campo?

Dr. Allison: Uno de los obstáculos que a muchos les genera frustración es que los diferentes fármacos que podrían usarse combinados a veces pertenecen a diferentes empresas. Y es muy difícil por razones que no tienen nada que ver con la ciencia, pero sí con lograr que las empresas hagan encajar las piezas correspondientes de la manera más conveniente para maximizar los beneficios. Pero eso está empezando a cambiar. 

¿Qué está haciendo el CRI para intentar superar estos obstáculos?

Dr. Allison: El programa Clinical Accelerator del CRI comenzó a trabajar de manera eficaz con las empresas farmacéuticas propietarias de estos medicamentos, con el objetivo de cerrar la brecha entre la academia y la industria. El CRI quiere que sus científicos, que han participado en estudios de vacunas durante muchos años, puedan opinar sobre cómo se combinan estos medicamentos de las empresas y cómo se llevan a cabo los ensayos e, incluso, tal vez puedan sugerir un estudio que la empresa quizás ni se imaginó. Creo que eso ayudará a que el campo avance mucho más rápido.

En 1995 publicamos el primer artículo sobre CTLA-4 y recién en 2011 recibió la autorización, es demasiado tiempo. Ahora que aprendimos la lección, sabemos cómo manejar estas cosas. Por eso, el CRI puede aprovechar ese conocimiento para acortar los plazos y hacer que los pacientes accedan a los tratamientos con mayor rapidez.

Publicado originalmente el 18 de abril de 2014.